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盐酸普拉克索的合成工艺研究

发布日期:2020-07-08 09:32 浏览次数:
        前言:
  盐酸普拉克索由德国BoehringerIngelheim公司开发,于1997年成功在美国上市,于2007年陆续在我国上市,其可单独或与左旋多巴联合用于疾病的整个阶段,因此应用前景广阔。
  1合成路线
  文献报道普拉克索的合成路线较多,大多数合成路线都涉及到关键中间体(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(2),由该中间体合成普拉克索主要有三条路线。方法一:以化合物2为起始原料,以无水THF为溶剂,加入丙酸酐进行反应,制得(S)-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑,然后与NaBH4/BF3乙醚溶液或硼烷的THF溶液反应得到普拉克索碱,最后通入氯化氢气体成盐制得目标化合物1,总收率约为45%。该路线的优点是反应成熟、收率稳定;缺点是使用了有毒气体硼烷,不适合工业化生产。合成路线见图1。
  方法二:以化合物2为起始原料,在DMF溶剂中与正丙醛反应生成希弗碱,反应产物不经分离加入三乙酰氧基硼氢化钠进行还原,经一锅法制得普拉克索。该方法的优点是中间产物无需分离、中间步骤少、操作简单;缺点是三乙酰氧基硼氢化钠价格较贵,使得生产成本较高,还原收率低。合成路线见图2。
  方法三:以化合物2为起始原料,在DMF溶剂中与正丙醛反应生成希弗碱,然后经硼氢化钠还原得到普拉克索,最后加入氯化氢的乙醚溶液制得目标化合物1,总收率约为42%。该路线的优点是产物无需分离、中间步骤少;缺点是后处理繁琐、收率较低。本文作者在参考相关文献方法的基础上,对文献的工艺路线和反应条件进行了优化:以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(2)为起始原料,改变反应溶剂,用甲醇替代高沸点溶剂DMF,2在甲醇中与正丙醛反应形成亚胺,经NaBH4还原,然后在丙酮中加入浓盐酸得到目标化合物盐酸普拉克索。路线反应温度较高,产生的杂质也较多,本工艺路线降低了反应温度,并控制正丙醛的滴加速度,提高了产物的纯度;在后处理方面,蒸除溶剂后需要进行多次调酸、调碱,以及乙酸乙酯萃取,操作比较繁琐,收率较低,本路线简化了后处理操作,同时提高了收率,总收率为57.3%(以化合物2计),更适合于工业化生产。合成路线见图3。
  2合成实验
  1 H-NMR谱采用INOVA-300核磁共振仪测定(TMS为内标);HPLC采用Agilent1200高效液相色谱仪测定;化合物熔点采用YRT-3型熔点测定仪测定(温度未经校正)。所用试剂为分析纯或化学纯。
  2.1(S)-(-)-2-氨基-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(3)的合成
  将42.3g(0.25mol)(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(2)加至500mL甲醇中,搅拌冷却至-15℃左右,控温在-10~-15℃,滴加正丙醛22.07g(0.38mol),加毕,在该温度下搅拌反应约2h。继续控温在-10~-15℃,滴加含7.76g(0.21mol)NaBH4的甲醇溶液,加毕,在自然温度下搅拌反应,TLC(展开剂:二氯甲烷-甲醇,体积比6∶1)监控反应。反应结束后冷却至0℃以下,滴加浓盐酸调节pH值2.0~3.0,浓缩甲醇,所得产物加水溶解,用6.25mol·L-1氢氧化钠溶液调节pH≥12,于0℃下搅拌析晶2h。过滤得白色鳞片状固体,用乙醇-水的混合溶剂精制,得白色粉末状固体(3)33.5g,收率63.5%,纯度为98.35%(HPLC面积归一化法)。
  2.2盐酸普拉克索(1)的合成
  将33.5g(0.16mol)化合物3加至300mL丙酮中,室温搅拌下滴加浓盐酸调节pH值为1.0,于该温度下继续搅拌反应2h。过滤,滤饼用丙酮洗涤,得白色粉末状固体,用乙醇-水的混合溶剂重结晶得到白色结晶性固体(1)40.7g,收率为90.3%,mp293~300℃,[α]20D=-68.4(文献[4]:mp296~298℃,[α]20D=-67.2),纯度为99.98%(HPLC面积归一化法)。ESI-MSm/z:212.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.65~9.47(m,4H),3.07(dd,J=5.1,16.2Hz,1H),2.91~2.65(m,4H),2.57~2.54(m,1H),2.30~2.26(m,1H),1.99~1.94(m,1H),1.76(q,J=7.8Hz,2H),0.95(t,J=7.8Hz,3H)。13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:168.7,133.0,110.8,52.1,45.8,24.7,23.3,20.8,18.9,11.0。
  3工艺条件的优化
  本文作者对手性原料(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(2)的合成工艺也进行了研究,即以对乙酰氨基环己醇为起始原料,经Jones试剂氧化、溴素溴化、与硫脲成环得到2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑,再经脱保护、拆分得到(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑,但是在工艺方面没有取得突破性进展。重点对中间体3的合成反应进行了研究和考察,分别从正丙醛与化合物2投料量之比(ratio)、反应时间(t)、滴加正丙醛和硼氢化钠的温度(θ)和反应溶剂4个方面进行了考察,并以产物的纯度和收率作为衡量指标确定了最佳工艺条件。
  3.1投料量和反应时间的考察。考察了正丙醛与化合物2在不同投料比条件下的反应情况,结果显示,两者物质的量之比为1.3∶1和1.5∶1时,相同反应时间的条件下,所得产物的纯度和收率几乎相同,而继续增大正丙醛的比例虽然收率有所提高,但是杂质增加,使得产物的纯度下降。综合考虑产物的收率和纯度,以正丙醛与2的投料量控制在1.5∶1比较适合。在确定正丙醛与2的物质的量之比为1.5∶1的情况下,延长反应时间并没有增加产物的收率和纯度,因此最佳反应时间为2h。相关实验数据见表1。
  3.2反应溶剂和反应温度的考察
  采用HPLC法监测反应进程,分别以无水乙醇、氯仿、四氢呋喃、DMF、甲醇作为反应溶剂,考察不同反应溶剂对产物纯度和收率的影响,结果表明最佳反应溶剂是甲醇。
  确定最优工艺条件是甲醇作反应溶剂,正丙醛与2的投料比为1.5∶1(物质的量之比),滴加正丙醛和硼氢化钠的温度为-10~-15℃,硼氢化钠滴加完毕后继续反应2h。该工艺路线原料易得、后处理操作简单,具有良好的工业应用前景。
  结语
  文章以对乙酰氨基环己酮为原料,经一系列系统反应成盐得目标产物盐酸普拉克索。经过优化后的制作工艺,操作简便,工艺稳定,适合于工业生产。
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